AIDD - 药物筛选
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2026-08-04
药物筛选：靶点验证完成后，从海量分子中寻找可调控靶点、具备药用潜力小分子，产出 Hit→Lead 的核心环节，是药物发现的核心中段。
行业通用漏斗流程：
海量分子库 → 初筛海选 → 阳性分子确认 → 二次筛选剔除假阳性 → 苗头 Hit → 先导 Lead 优化
虚拟筛选
依靠蛋白三维晶体结构或已知活性分子，用计算机数学模型，在海量虚拟化合物库中，预测分子和靶点蛋白的结合强弱，打分排序，挑出打分靠前的候选分子，只把少量高分分子拿去实验室做实验验证。
优势
- 无实验材料成本，速度极快，几天可筛选上亿级超大虚拟库；
- 比起湿实验有更大吞吐实验上限
- 极大压缩实验量：上亿分子计算机筛完，通常只挑几十～几百个做湿实验，大幅省钱省时间。
缺点
- 纯理论预测，存在误差、假阳性（打分很高，实际实验无/低活性）
- 极度依赖蛋白结构质量、算法精度，结构差则筛选结果完全失效
- 筛选结果必须做湿实验验证，不能直接当作有效药物
常用主流虚拟筛选方式
静态筛选
基于结构的虚拟筛选(SBVS: Structure-Based Virtual Screening)
前提：没有蛋白结构，但已知一批对靶点有效的活性药物分子
核心：药效团模型、QSAR 定量构效关系、分子相似度检索
算法学习已知活性分子的共同结构特征，在库里寻找结构相似、符合药效特征的新分子。
可能产生假阳性样本: 蛋白结构一般时假阳性很高；
基于配体的虚拟筛选 (LBVS: Ligand-Based Virtual Screening)
前提：有靶点蛋白高精度三维结构（X 射线晶体、冷冻电镜结构）
核心：分子对接 Docking
把海量小分子 3D 结构放进蛋白结合口袋，计算分子与蛋白之间氢键、疏水作用、静电作用，计算结合自由能，分数越低 = 结合越稳定，择优挑选。
动态筛选
分子动力学 MD
模拟蛋白 + 分子在水环境中动态结合，修正对接静态误差；
AI 深度学习模型
预测靶点亲和力、成药性、毒性，比传统对接精度更高。
Tips
1. 虚拟筛选分子打分高，却实际活性低
原因:
- 拍摄的蛋白结构是静态的，现实蛋白是动态柔性结构: 晶体冷冻拍摄的是静态蛋白结构，是某个瞬间的蛋白结构定格快照。在真实生理环境蛋白口袋会伸缩、氨基酸侧链摆动，入口会开合。蛋白一动，结合点位变形，分子直接脱落、无法稳定结合。
- 溶剂、水分子被简化忽略: 很多靶点依靠水分子搭桥，小分子通过水氢键和蛋白结合。对接忽略水→打分虚高，现实中缺少水桥，分子结合力暴跌。
- 打分函数本身存在固有缺陷:主流 3 类打分函数都有短板：力场型：侧重物理作用力，对熵变、弱疏水相互作用估算不准；经验型：拟合大量已知分子，对新颖骨架预测容易跑偏；知识型：依赖已有结构统计，陌生分子误差大。打分只是数学拟合估算结合能，不是精准物理真值。
- 化合物成药性、溶解问题: 水溶性极差：分子在水溶液团聚沉淀，根本接触不到蛋白；极易降解：溶液里快速水解，实验体系中分子早已失效
- 结合模式错误：本该结合关键催化位点，却卡在口袋边缘无关区域，只是弱吸附，无法抑制靶点功能。
- 蛋白结构本身质量差: 冷冻电镜分辨率低、蛋白构象畸变、同源建模预测结构、配体诱导构象变化未知。
实验筛选
高通量筛选(HTS: High Throughout Screening)
- 模式：自动化仪器 + 96/384/1536 微孔板，一次性批量检测几十万～百万级实体化合物；
- 分类：
- 分子水平：纯化蛋白体外结合测试（酶活、荧光检测）；
- 细胞水平：活细胞模型，检测细胞凋亡、通路激活，生理相关性更强；
- 优点：结果真实可靠，是活性最终判定标准；
- 缺点：成本极高、周期长、只能筛已合成分子，常规命中率仅0.1%~1%，存在 PAINS 干扰假阳性。
FBDD 片段药物筛选
- 逻辑：不筛选完整药物分子，筛选小分子片段（分子量＜300，三法则），片段和靶点微弱结合，后续拼接、生长、链接改造为高活性分子；
- 常用检测手段：NMR 核磁、SPR 表面等离子共振、X 射线晶体；
- 优势：更容易得到全新专利骨架，成药成功率高于传统 HTS；代表药物：维莫非尼、阿哌沙班。
高内涵筛选(HCS)
基于显微成像，单细胞层面观测蛋白移位、形态变化，多用于复杂通路、表型筛选，适合无明确靶点的疾病。
工业界标准落地组合流程
- 前置预筛选（干计算）
SBVS+LBVS 联合筛选 + AI-ADMET 毒性过滤，从亿级虚拟库压缩至几百～几千候选分子； - 首轮湿实验初筛
对候选分子做生化 / 细胞活性测试，初步捞取大量初阳分子； - Hit 确认（去假阳性）
重复复测、正交实验、反筛同源蛋白、排除 PAINS 干扰物，筛选出合格Hit（IC₅₀ 1~50μM）； - Hit-to-Lead 苗头转先导
对 Hit 结构修饰、梳理 SAR 构效关系，提升活性、选择性、溶解度，得到Lead（nM 级别活性）； - 先导化合物优化 → 临床前全维度评价 → 产出 PCC 候选药。
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